Davide Scalzo, dottorando di ricerca Università degli Studi di Milano
27/10/2025
Una sola procedura, e la possibilità di rallentare significativamente la progressione della malattia di Huntington. È la possibilità in studio che emerge dai risultati a tre anni della sperimentazione clinica di AMT-130, il trattamento a base di terapia genica sviluppata da UniQure. I dati, aggiornati a settembre 2025, raccontano una storia di cauta fiducia: la malattia sembra evolvere molto più lentamente nei pazienti trattati, con segnali positivi sul piano funzionale, cognitivo e biologico.
Un trattamento somministrato una sola volta
AMT-130 è una terapia genica che si somministra una sola volta attraverso un intervento neurochirurgico mirato nello striato, la regione cerebrale più colpita dall’Huntington. Si inietta un virus modificato, innocuo, che trasporta al suo interno il “farmaco” di interesse, cioè molecole di RNA capaci di ridurre la produzione della proteina huntingtina, sia nella forma mutata sia in quella normale.
L’obiettivo è ambizioso: agire alla radice della malattia, rallentandone il decorso in modo stabile e duraturo, senza la necessità di trattamenti ripetuti. A differenza di altri approcci, che richiedono somministrazioni periodiche, AMT-130 punta a un’unica infusione cerebrale in grado di agire nel tempo.
Chi è stato trattato e come è stato condotto lo studio
La sperimentazione — una fase di tipo I/II— è stata condotta secondo un protocollo condiviso con la Food and Drug Administration (FDA). Per valutare l’efficacia, i ricercatori hanno confrontato i pazienti trattati con una coorte esterna di controllo derivata dal registro internazionale Enroll-HD, la più ampia banca dati osservazionale sulla malattia di Huntington.
29 pazienti hanno ricevuto il trattamento: 17 con dose alta, 12 con dose bassa. Per l’analisi a 36 mesi, sono stati considerati i 24 pazienti che avevano completato il follow-up (12 per ciascun gruppo di dose). I controlli esterni comprendevano 940 pazienti per il confronto con la dose alta e 626 per la dose bassa, selezionati in base a caratteristiche cliniche comparabili. Il confronto è stato costruito con un metodo di “propensity score matching”, che permette di allineare i gruppi trattati e non trattati riducendo le differenze di partenza.
Un rallentamento della progressione clinica
Dopo tre anni, i risultati mostrano che nei pazienti trattati con la dose alta la progressione della malattia – misurata con la scala cUHDRS, che integra parametri motori, cognitivi e funzionali – si è rallentata del 75% rispetto ai controlli. In termini pratici, i pazienti trattati hanno perso molte meno capacità nel corso del tempo, mantenendo più a lungo l’autonomia nelle attività quotidiane.
Anche la Total Functional Capacity (TFC), che valuta le funzioni pratiche di vita, indica un rallentamento della perdita funzionale di circa il 60% nei pazienti a dose alta rispetto ai controlli.
I risultati mostrano tendenze positive anche nelle componenti cognitive e motorie: nei test cognitivi (SDMT e Stroop Word Reading), la progressione dei sintomi appare rallentata nei pazienti trattati; nella valutazione motoria (Total Motor Score), si osserva un rallentamento medio di circa il 59% rispetto ai controlli.
Sebbene alcuni dati non raggiungano piena robustezza statistica, il quadro complessivo indica un effetto coerente su più aspetti clinici. Va aggiunto un “ma”: i dati grezzi non sono ancora disponibili pubblicamente e quindi non sono stati verificati tramite la revisione dei pari, cioè da altri clinici e scienziati esperti chiamati ad indagare e verificare la solidità e la coerenza dello studio e delle interpretazioni.
Un segnale biologico: la riduzione del neurofilamento leggero
Una delle possibili misure indirette del beneficio riguarda i livelli del neurofilamento leggero (NfL), una proteina rilasciata dai neuroni danneggiati e oggi considerata un marcatore affidabile di neurodegenerazione. Dopo 36 mesi, nei pazienti trattati con AMT-130 i livelli di NfL nel liquido cerebrospinale sono diminuiti del 4,7% nel gruppo ad alta dose; e dell’8,2% nel gruppo a bassa dose. In chi non riceve il trattamento, invece, il NfL tende ad aumentare di circa il 10-15% all’anno, in corrispondenza con la progressione della perdita neuronale. Il fatto che qui si osservi una stabilizzazione o una leggera riduzione suggerisce un possibile effetto neuroprotettivo.
Un profilo di sicurezza coerente con la procedura
Il trattamento è risultato generalmente ben tollerato. Nei tre anni di studio non sono stati segnalati eventi gravi correlati al farmaco. Gli effetti indesiderati più frequenti sono stati mal di testa, dolore post-operatorio e disturbi legati alla procedura chirurgica, in genere temporanei e risolti con terapie di supporto.
Nel complesso: quasi tutti i pazienti (97,8%) hanno manifestato almeno un evento avverso; un terzo circa (33,3%) ha avuto eventi gravi, per lo più legati alla procedura stessa.
Questi dati, pur non trascurabili, sono in linea con quanto atteso per un intervento neurochirurgico.
I risultati con dose bassa
Nel gruppo trattato con dose bassa, i segnali di efficacia sono stati meno uniformi. Alcune misure, come la TFC, hanno mostrato comunque una tendenza favorevole rispetto ai controlli, ma con minore consistenza statistica. Nel complesso, i dati suggeriscono un effetto più marcato alle dosi più elevate, elemento che sarà utile per definire il dosaggio ottimale nelle future fasi di sviluppo.
Le prospettive future
I risultati finora raccolti sono interessanti ma molto resta da approfondire:
- il numero ridotto di pazienti con follow-up completo limita la forza delle conclusioni;
- il confronto con controlli esterni (soggetti non partecipanti alla sperimentazione ma facenti parte della coorte di Enroll-HD), per quanto accurato, non sostituisce un confronto randomizzato interno;
- i 36 mesi di osservazione, pur significativi, non bastano a stabilire la durata effettiva del beneficio né a escludere effetti tardivi;
- la terapia agisce anche sull’allele sano della huntingtina, e ciò richiede un attento monitoraggio per evitare possibili effetti collaterali nel lungo termine.
UniQure ha annunciato che nel quarto trimestre del 2025 avrà luogo un incontro con la FDA, al fine di procedere con la domanda di autorizzazione biologica necessaria per la futura approvazione e commercializzazione del trattamento.
Un passo avanti, prudente
I dati di AMT-130 rappresentano un segnale forte: una singola somministrazione che, dopo tre anni, sembra rallentare la malattia e stabilizzare i marcatori di neurodegenerazione. È la prima volta che un intervento di terapia genica mostra effetti così ampi e coerenti sull’Huntington. Tuttavia, è necessario mantenere prudenza. Servono pubblicazioni scientifiche complete, conferme indipendenti e dati su numeri più ampi. Se queste conferme arriveranno, AMT-130 potrebbe aprire una nuova fase nella storia della ricerca sull’Huntington: una fase in cui non si tenta solo di alleviare i sintomi, ma di modificare davvero il corso della malattia. I fari ormai sono puntati lì, sul gene, con ogni mezzo, per impedirne la tossicità.
Link Utili
- Press Release UniQure:
https://uniqure.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/uniqure-announces-positive-topline-
results-pivotal-phase-iii - Sperimentazione Clinica AMT-130 (attivo):
https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT05243017?mc_cid=d1980f4f0c&mc_eid=8cc3f50725 - Sperimentazione Clinica AMT-130 (in fase di reclutamento):
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04120493?mc_cid=d1980f4f0c&mc_eid=8cc3f50725 - EnrollHD:
https://enroll-hd.org/