Dopo anni di sviluppi complessi e non privi di ostacoli, arrivano finalmente notizie incoraggianti sul percorso di AMT-130, la terapia genica sperimentale per la malattia di Huntington sviluppata dall’azienda olandese uniQure. La Food and Drug Administration (FDA) – l’agenzia statunitense che valuta e autorizza l’immissione in commercio di farmaci e terapie – ha infatti stabilito che i dati a 3 anni dello studio clinico di Fase I/II sono sufficienti a supportare la presentazione di una Biologics License Application (BLA), la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio.

L’annuncio è stato diffuso da uniQure – e prontamente riportato dal portale di informazione HDBuzz (https://en.hdbuzz.net/the-other-shoe-drops-uniqure-shares-plans-to-submit-licensing-application-with-the-fda-for-amt-130/) – con un comunicato stampa del 17 giugno 2026 e rappresenta un importante passo avanti nel percorso regolatorio della terapia. È bene sottolineare, tuttavia, che questo non equivale a un’approvazione: AMT-130 non è ancora autorizzato né disponibile per i pazienti.

Si tratta comunque di un momento storico per la ricerca sulla malattia di Huntington, poiché è la prima volta che una terapia con il potenziale di modificare il decorso della malattia arriva così vicino all’approvazione regolatoria. Ripercorriamo quindi il lungo cammino di AMT-130, i risultati ottenuti finora e gli aspetti che restano ancora da definire.

Che cos’è AMT-130?

AMT-130 fa parte di una classe di trattamenti chiamati terapie di riduzione della huntingtina (huntingtin-lowering therapies), per le quali sono attualmente in corso numerosi studi clinici. In sintesi, AMT-130 è un piccolo filamento di RNA che riconosce, si lega e neutralizza i prodotti del gene Huntington. Diversamente da altre strategie in studio che prevedono ripetute somministrazioni per via orale (ad esempio con il composto SKY-0515 oppure votoplam), o tramite puntura lombare (ad esempio WVE-003 e tominersen) AMT-130 è somministrato una sola volta, attraverso un singolo intervento neurochirurgico capace di veicolare il “farmaco” nei neuroni dello striato, dove agirà per molti anni, potenzialmente per tutta la vita.

AMT-130 è dunque una terapia genica che utilizza come veicolo un virus innocuo appositamente modificato, chiamato AAV5 (virus adeno-associato di tipo 5). Si può immaginare questo virus come un “cavallo di Troia”: un involucro progettato per trasportare nel cervello un “carico” benefico. All’interno del virus sono contenute, infatti, le istruzioni genetiche per produrre quella particolare stringa di RNA terapeutico (chiamata “microRNA”), che si lega a sua volta all’RNA che produce la proteina huntingtina. Una volta legata a queste molecole, il microRNA ne favorisce la degradazione, impedendo che vengano utilizzate per produrre la proteina. Di conseguenza, le cellule producono una quantità inferiore di proteina huntingtina, sia della forma mutata responsabile della malattia, sia di quella normale. L’obiettivo è ridurre gli effetti tossici della proteina mutata e, di conseguenza, rallentare la progressione della malattia.

L’idea ultima di questa terapia è dunque quella di intervenire alla radice della patologia, con l’obiettivo di rallentarne la progressione nel lungo periodo, potenzialmente con un’unica somministrazione.

Un percorso a ostacoli e i maggiori risultati ottenuti

AMT-130 ha avuto uno dei percorsi di sviluppo più lunghi e seguiti tra tutte le terapie per la malattia di Huntington attualmente in sperimentazione clinica. È importante ricordare che le terapie geniche, come AMT-130, producono effetti potenzialmente permanenti e vengono somministrate mediante un intervento neurochirurgico, una procedura invasiva che comporta rischi non trascurabili. Per questo motivo, la sperimentazione clinica è stata avviata con estrema cautela dopo anni di approfonditi e imprescindibili studi preclinici, condotti in diversi modelli animali, finalizzati a valutarne l’efficacia e la sicurezza.

Lo studio ha avuto inizio nel 2021 quando i primi pazienti hanno ricevuto il trattamento, segnando un momento storico: per la prima volta una terapia genica per la malattia di Huntington entrava in sperimentazione clinica sull’uomo. Lo studio ha inizialmente coinvolto un numero limitato di partecipanti, con un rigoroso monitoraggio della sicurezza. Nelle prime fasi della sperimentazione, alcuni eventi avversi osservati nei pazienti trattati con la dose più elevata hanno portato a una sospensione temporanea dello studio e alla revisione del protocollo. Una volta ripresa la sperimentazione, tuttavia, i risultati hanno iniziato a delineare un quadro sempre più incoraggiante.

Nel luglio 2024, l’analisi dei partecipanti a 24 mesi dal trattamento ha mostrato i primi segnali di un possibile rallentamento della progressione della malattia, accompagnati da un profilo di sicurezza rassicurante. Questi risultati hanno alimentato l’ottimismo della comunità scientifica e delle famiglie, in attesa dei dati preliminari denominati “top-line”, che sono una sintesi dei risultati più rilevanti resa disponibile non appena i dati vengono analizzati dall’azienda. L’attesa è stata ripagata nel settembre 2025, quando uniQure ha annunciato risultati senza precedenti: il trattamento sperimentale sembrava in grado di rallentare la progressione della malattia di Huntington nell’uomo, con risultati significativi ottenuti utilizzando criteri cliniciconcordati con l’agenzia FDA, lasciando intravedere un percorso regolatorio favorevole.

A questo punto è opportuno interrompere il racconto cronologico dello sviluppo di AMT-130 per dettagliare e fare il punto sui principali risultati ottenuti nei pazienti trattati. Tali risultati, comunicati da uniQure, sono stati approfonditi nell’articolo pubblicato il 24 settembre 2025 dal portale di informazione HDBuzz (https://en.hdbuzz.net/the-first-domino-falls-amt-130-gene-therapy-slows-huntingtons-in-landmark-trial/). I risultati top-line suggeriscono che le persone trattate con la dose più elevata di AMT-130 potrebbero andare incontro a una progressione della malattia più lenta rispetto a pazienti con caratteristiche simili appartenenti al registro Enroll-HD, un ampio studio osservazionale internazionale che documenta l’evoluzione naturale della malattia di Huntington nel tempo. In particolare, rispetto a questo gruppo di confronto:

• la progressione complessiva della malattia, valutata mediante la composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS), è risultata rallentata di circa il 75%. La cUHDRS è oggi considerata uno dei criteri clinici più sensibili negli studi sulla malattia di Huntington, poiché combina in un unico indice informazioni relative alle capacità motorie, cognitive e funzionali del paziente. Un peggioramento più lento di questo punteggio suggerisce quindi un rallentamento complessivo dell’evoluzione clinica della malattia.
• il declino della capacità funzionale, misurato con la Total Functional Capacity (TFC), è risultato rallentato di circa il 60%. La TFC valuta il grado di autonomia nella vita quotidiana, considerando aspetti come la capacità di lavorare, gestire le finanze, svolgere le attività domestiche e prendersi cura di sé. Un deterioramento più lento di questo parametro indica che i pazienti mantengono più a lungo la propria indipendenza.
• anche diversi test che misurano funzionalità motorie e cognitive hanno mostrato un andamento favorevole rispetto ai controlli. Sebbene non tutti abbiano raggiunto la significatività statistica, i risultati sono complessivamente coerenti con un possibile beneficio clinico del trattamento.
• i livelli del neurofilamento leggero (NfL), un biomarcatore di danno neuronale misurabile nel sangue e nel liquido cerebrospinale, sono diminuiti nel tempo. Poiché concentrazioni elevate di NfL riflettono una maggiore degenerazione delle cellule nervose, questa riduzione suggerisce che AMT-130 potrebbe contribuire a rallentare il processo neurodegenerativo.

È importante sottolineare che questi risultati derivano da uno studio che ha coinvolto meno di 30 partecipanti e che il confronto è stato effettuato con una coorte esterna proveniente dal registro Enroll-HD, anziché con un gruppo di controllo randomizzato arruolato nello stesso studio. Per questo motivo, sebbene i dati siano particolarmente promettenti, sarà necessario confermarli in studi successivi prima di poter trarre conclusioni definitive.

Nonostante la rilevanza e la convergenza di questi risultati e nonostante il precedente accordo raggiunto con la FDA riguardo al disegno dello studio e ai criteri clinici da valutare, a fine dello scorso anno è emerso che l’agenzia non condivideva più quella posizione favorevole riguardo alla terapia presentata da uniQure, rendendo molto più incerto il percorso regolatorio verso l’approvazione di AMT-130. Nonostante questo importante ostacolo, uniQure ha proseguito il proprio programma, preparando le richieste di autorizzazione da presentare ad altre autorità regolatorie. Rimaneva invece poco chiaro quale sarebbe stato il futuro del programma presso la FDA, almeno fino all’ultimo comunicato stampa diffuso da uniQure nel giugno scorso. Quel comunicato segna un punto di svolta. Vediamo perché.

Ultimissimi aggiornamenti

Il 17 giugno 2026, uniQure ha pubblicato un comunicato stampa con un aggiornamento sull’esito del recente incontro di Tipo B con la FDA. Si tratta di una delle riunioni ufficiali previste dall’agenzia regolatoria statunitense con le aziende che stanno sviluppando un farmaco o una terapia biologica, con l’obiettivo di discutere gli aspetti scientifici e regolatori più importanti del programma di sviluppo. Già nel marzo 2026, uniQure aveva annunciato l’intenzione di utilizzare questo incontro per confrontarsi con la FDA sul percorso di sviluppo di AMT-130 e sul possibile disegno degli studi clinici necessari per proseguire verso l’autorizzazione. Dall’incontro sono emersi due elementi di particolare rilievo.

Il primo riguarda la riconferma della posizione favorevole della FDA, che ritiene i dati a 3 anni dello studio clinico di fase I/II sufficienti a supportare la presentazione della domanda di autorizzazione BLA all’immissione in commercio di AMT-130. uniQure prevede di presentare la domanda entro il terzo trimestre del 2026. Se il percorso regolatorio procederà come previsto, potrebbero quindi arrivare ulteriori aggiornamenti già entro la fine di settembre riguardo all’avvio della procedura di valutazione da parte della FDA.

Il secondo tema riguarda lo studio clinico di conferma, che sarà richiesto dopo un’eventuale approvazione della BLA e avrà lo scopo di confermare il beneficio clinico della terapia nel rallentare la progressione della malattia. Il disegno dello studio non è ancora stato definito e dovrà essere concordato con la FDA. Un aspetto particolarmente interessante emerso dal comunicato è che si sta valutando la possibilità di utilizzare un gruppo di controllo concomitante in terapia standard, invece di ricorrere a una procedura chirurgica simulata (“sham surgery“). Vale la pena soffermarsi su questo punto, perché è facile interpretarlo in modo errato. L’espressione “gruppo di controllo concomitante” indica un gruppo di persone arruolate nello stesso periodo dello studio e trattate con le migliori cure standard disponibili, anziché un confronto con pazienti provenienti da un database di storia naturale della malattia, come Enroll-HD, che rappresenta invece il metodo utilizzato per valutare i dati attualmente inclusi nella domanda di autorizzazione.

Se questa impostazione venisse confermata, i partecipanti allo studio di conferma potrebbero non dover essere sottoposti a un intervento neurochirurgico simulato. Si tratterebbe di una modifica importante rispetto alle ipotesi iniziali, che prevedevano anche un braccio con sham surgery. La richiesta iniziale della FDA di includere una procedura simulata era stata infatti uno degli aspetti più discussi e controversi, sia dal punto di vista etico sia per la comunità delle persone con malattia di Huntington e delle loro famiglie.

È importante sottolineare, tuttavia, che al momento si tratta soltanto di un’ipotesi di lavoro. Il protocollo definitivo dello studio dovrà essere concordato con la FDA prima dell’avvio della sperimentazione.

Cosa significherebbe un’approvazione?

Se la BLA venisse approvata, AMT-130 potrebbe essere commercializzato negli Stati Uniti come “farmaco” per il trattamento della malattia di Huntington aprendo successivamente la strada anche alle valutazioni da parte delle altre agenzie regolatorie. Ciò significherebbe che il trattamento potrebbe essere reso disponibile ai pazienti mentre lo studio di conferma richiesto dalla FDA è ancora in corso. Tuttavia, se tale studio non dovesse confermare il beneficio clinico atteso, la FDA avrebbe l’autorità di ritirare il farmaco dal mercato.

Alla luce delle informazioni attualmente disponibili, il percorso potrebbe articolarsi come segue:

1. uniQure e la FDA definiscono congiuntamente il protocollo dello studio di conferma, stabilendo se utilizzare un gruppo di controllo concomitante e/o un gruppo sottoposto a sham surgery.
2. Entro il terzo trimestre del 2026, uniQure presenta alla FDA la Biologics License Application (BLA).
3. Se la BLA viene approvata, uniQure avvia lo studio di conferma mentre AMT-130 è già autorizzato alla commercializzazione.
4. Se lo studio di conferma attesta il beneficio clinico, AMT-130 continuerà a essere commercializzato come trattamento per la malattia di Huntington. Se invece lo studio dimostrerà che il farmaco non rallenta la progressione dei segni e dei sintomi della malattia, l’autorizzazione potrà essere revocata e il farmaco ritirato dal mercato.

È importante ricordare che questo percorso è subordinato a diversi passaggi ancora incerti, tra cui l’accettazione della BLA e l’esito positivo dello studio di conferma. Pertanto, pur rappresentando un passo concreto e molto incoraggiante, questo aggiornamento non significa ancora che AMT-130 sia stato approvato o che sia già disponibile per le persone affette dalla malattia di Huntington, né negli Stati Uniti né nel resto del mondo.

Alimentare la speranza con la necessaria prudenza

Questi risultati rappresentano uno dei progressi più importanti mai ottenuti nella ricerca di una terapia in grado di modificare il decorso della malattia di Huntington. Per la prima volta esistono segnali concreti che un trattamento possa rallentarne la progressione, aprendo una prospettiva di grande speranza per le persone con malattia e le loro famiglie. Allo stesso tempo, è fondamentale mantenere la necessaria prudenza. I dati disponibili sono ancora preliminari, derivano da un numero limitato di partecipanti e dovranno essere confermati da ulteriori studi che ne verifichino l’efficacia e la sicurezza nel lungo periodo.

Questo importante traguardo è anche il risultato dell’impegno straordinario della comunità della malattia di Huntington. Migliaia di persone hanno partecipato negli anni a studi osservazionali come Enroll-HD, contribuendo a creare il più grande database internazionale sulla storia naturale della malattia, fondamentale per interpretare i risultati dello studio su AMT-130. Allo stesso modo, le persone che hanno scelto di partecipare agli studi clinici, anche nelle fasi più complesse che prevedevano un intervento neurochirurgico, hanno dato un contributo essenziale al progresso della ricerca.

Anche il recente cambiamento di posizione della FDA arriva dopo un lungo percorso di dialogo, sensibilizzazione e advocacy portato avanti dalla comunità, insieme al lavoro di ricercatori, clinici, associazioni e aziende. Non è possibile sapere quale sia stato il fattore determinante di questa evoluzione, ma accogliamo con favore una collaborazione sempre più stretta e costruttiva tra la comunità e le autorità regolatorie, con l’obiettivo comune di rendere disponibile il primo trattamento capace di modificare il decorso della malattia di Huntington. Qualunque sarà l’esito dei prossimi passaggi regolatori, il percorso di AMT-130 ha già lasciato un segno profondo nella storia della ricerca sulla malattia di Huntington. Ogni studio completato, ogni dato raccolto, ogni ostacolo superato ha ampliato le conoscenze scientifiche e dimostrato che è possibile spingersi oltre i limiti che fino a pochi anni fa sembravano invalicabili. La ricerca procede spesso per piccoli passi, ma ciascuno di essi rappresenta una conquista che rende possibile il successivo. AMT-130 ci ha mostrato che possiamo osare di più, immaginare strategie sempre più ambiziose e continuare ad avanzare verso l’obiettivo comune: trasformare la malattia di Huntington da una condizione inevitabilmente progressiva a una malattia sempre più trattabile.

Raffaele Iennaco e Camilla Maffezzini,

Ricercatori senior

Cattaneolab – Laboratorio di Biologia delle Cellule Staminali e Farmacologia delle Malattie Neurodegenerative

Dipartimento di Bioscienze,

Università degli Studi di Milano e INGM – Istituto Nazionale di Genetica Molecolare